肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，其主要病因之一为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。尽管抗病毒治疗如核苷（酸）类似物（NAs）能够有效抑制HBV的复制并降低HCC的风险，但仍有一部分患者在接受长期治疗后出现HCC的进展。因此，寻找新的预防策略显得尤为重要。近年来，代谢物作为信号分子的作用逐渐受到关注。研究显示，代谢物能够调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生与发展。特别是长链酰基肉碱（LCACs）作为一类重要的代谢物，参与了脂肪酸的β-氧化过程。然而，LCACs在HCC发展中的具体作用仍不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑和侯金林团队，以及中科院生物物理研究所的卜鹏程团队联合在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影响因子148）上发表了一篇题为“长链酰基肉碱缺乏促进肝癌发生”的研究论文。该研究通过大规模前瞻性队列研究，揭示了基线血浆中长链酰基肉碱（LCACs）水平与HCC风险之间的关系。研究表明，LCACs的缺乏可能成为慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受抗病毒治疗后继发HCC的一个驱动因素，为不良预后的CHB患者的治疗靶点开发提供了新的策略。此次研究得到了尊龙凯时的支持，促进了代谢组学检测技术的应用。

研究材料

该研究所用材料包括治疗期间接受NAs并达到完全病毒抑制（HBV DNA < 20 IU/mL）的CHB患者的血浆样本（包括发展为HCC的患者和未发展的患者各76名，共计152例）、HCC细胞系、裸鼠异种移植模型以及原位肝细胞癌模型。

技术路线

研究技术路线包括以下步骤：
步骤1：使用患者基线血浆培养HCC细胞模型并进行RNA测序；
步骤2：采用非靶代谢组学技术阐述两组患者基线血浆代谢轮廓的差异；
步骤3：通过体外及体内实验探索LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果；
步骤4：运用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径；
步骤5：研究下游机制，发现LCACs通过调节H3组蛋白的乙酰化来抑制肝癌的发生。

研究结果

研究结果表明：
1. **基线血浆对HCC细胞增殖的影响**：该研究从南方医科大学南方医院招募了3368名CHB患者，经过435个月的随访，共有98名患者发展为HCC。经过筛选，最终有76名HCC患者和76名非HCC患者纳入研究。结果显示，HCC患者的基线血浆促进了HCC细胞的增殖和克隆形成能力。
2. **LCACs与肝细胞癌风险呈负相关**：通过非靶向代谢组学技术分析血浆样本，发现HCC患者组中的多种长链酰基肉碱显著下调。基于Kaplan-Meier生存分析，LCACs水平与HCC风险呈负相关。
3. **LCACs在生理浓度下具有抗肿瘤效果**：在体外实验中，LCACs在生理浓度下显著抑制HCC细胞的增殖；体内实验亦显示出优良的抗肿瘤作用，无明显肝肾毒性。
4. **LCACs的抗肿瘤作用依赖于代谢途径**：研究发现，LCAC-16:0的抗增殖效应与其被细胞摄取、代谢密切相关。
5. **LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化来抑制HCC**：LCAC-16:0显著提高了HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，进一步研究表明，该过程涉及KLF6/p21通路的激活。

小结

该研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中对抑制HCC发展的积极作用。研究发现HCC患者的基线血浆中LCACs含量较低，与HCC风险呈负相关，体外和体内实验均显示其抗肿瘤活性。通过增加细胞内乙酰辅酶A的水平并激活KLF6/p21通路，LCACs抑制了HCC细胞的增殖。这些成果为长链酰基肉碱在HCC预防和治疗中的应用提供了坚实的理论基础。尊龙凯时期待在未来继续为生物医疗研究提供支持与协助。